tooluniverse-pharmacovigilance

计算，而非描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、信息补充）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要描述你会怎么做——请实际执行并报告结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，然后用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

药物警戒安全性分析器

使用 FAERS 不良事件数据、FDA 药品标签、PharmGKB 药物基因组学信息和临床试验安全性信号，系统地分析药物安全性。

关键原则：

1. 报告优先 - 首先创建报告文件，然后逐步更新
2. 量化信号 - 使用不均衡性指标（PRR、ROR）
3. 按严重程度分层 - 优先关注严重或致命事件
4. 多来源交叉验证 - 综合 FAERS、药品标签、临床试验和文献
5. 药物基因组学背景 - 纳入遗传风险因素
6. 输出可操作的信息 - 提供风险-获益总结及建议
7. 优先使用英文查询 - 在工具调用中始终使用英文药物名称

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适用场景

用户提出以下问题时使用：

• “[药物] 有哪些安全性问题？”
• “[药物] 相关的不良事件有哪些？”
• “[药物] 安全吗？有哪些风险？”
• “比较 [药物 A] 与 [药物 B] 的安全性特征”
• “对 [药物] 进行药物警戒分析”

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临床推理框架

推理策略 1：区分靶向作用与脱靶作用

思考：这种不良反应是药物作用机制可预测的延伸（靶向作用），还是无法用该机制解释的现象（脱靶作用）？靶向作用具有剂量依赖性且可预测。脱靶作用通常具有特异质性，较难预测。

应用方法：

1. 查询药物的主要作用机制（使用 ChEMBL 或 DailyMed 药品标签）
2. 对每种报告的不良事件，思考：“这是否符合药物对其靶点的作用逻辑？”如果符合，则属于靶向毒性——预期其具有剂量依赖性，并通过降低剂量进行管理
3. 如果无法用主要作用机制解释该不良事件，则考虑脱靶受体结合或活性代谢物形成。这些情况需要采用不同的管理方式（停药，而非调整剂量）
4. 使用 KEGG 通路数据，识别可能产生有毒中间产物的代谢途径

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推理策略 2：将时间线作为诊断工具

不良事件是在开始用药后的什么时候出现的？仅凭时间线就能缩小机制范围：

• 数小时 = 过敏性休克、速发型超敏反应或直接的药理作用过度
• 数天 = 血清病、细胞毒性反应、药理作用累积
• 1–6 周 = 迟发型超敏反应（SJS/TEN、DRESS）、器官蓄积
• 数月 = 慢性毒性、器官损伤累积
• 数年 = 长期累积效应

应用方法：审查 FAERS 病例报告时，务必检查 time_to_onset 字段。如果报告的时间线与所提出的机制在生物学上不相符，应怀疑存在混杂或归因错误。用药数年后才出现的反应不太可能由免疫机制介导，但可能与慢性蓄积有关。

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推理策略 3：剂量依赖性与特异质性分类

这种区分决定了监测策略和管理方式：

• 剂量依赖性（A 型）：可根据药理学预测。存在剂量－反应关系。可通过降低剂量进行管理。这类毒性是靶向作用过度所致。
• 特异质性（B 型）：仅凭药理学无法预测。没有明确的剂量－反应关系。通常由免疫介导，或由代谢特异性所致（例如，药物代谢方面的遗传变异）。必须停药——降低剂量无济于事。
• 混合型：某些反应在大多数患者中具有剂量依赖性，但在遗传易感个体中会表现为特异质性。如果看到某种「A 型」反应在出乎意料的低剂量下发生，应怀疑存在药物基因组学因素。

如何应用：评估安全性信号时，将其归类为 A 型或 B 型。这决定了你应建议调整剂量（A 型），还是避免使用该药并考虑进行药物基因组学筛查（B 型）。

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推理策略 4：用于因果关系分类的 Naranjo 算法

调查疑似药物不良事件时，Naranjo 算法会提出以下问题：(1) 事件是否在给予药物后出现？(2) 停药后是否有所改善？(3) 重新给药后是否再次出现？(4) 是否可能由其他原因解释？对每个问题评分，以对因果关系进行分类。

推理策略 5：再激发问题

重新给药后事件是否再次出现？阳性再激发是个案中最有力的因果关系证据。但对于严重反应，再激发通常不符合伦理，因此缺少再激发数据并不能证明该药无责。

如何应用：审查病例叙述或 FAERS 报告时，检查停药反应（停药后事件是否消退）和再激发反应（再次暴露后事件是否复发）。停药反应阳性且再激发反应阳性，几乎可以确证因果关系。停药反应阴性则会大幅削弱因果联系。

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推理策略 5：不均衡性推理

FAERS 中的信号意味着某种药物－事件组合的报告数量高于预期。这并不意味着该药物会导致该事件。应考虑报告偏倚：

• 严重事件比轻微事件更容易被报告
• 新药比老药更容易被报告（Weber 效应）
• 用于病情严重人群的药物，可能会被归因于实际上反映基础疾病的事件
• 媒体关注或监管警报会导致报告激增

如何应用：务必询问——未接受治疗的人群中，这种事件的基础发生率是多少？在 ICU 患者使用的药物中，「心脏骤停」的 PRR 较高，可能反映的是患者群体，而不是药物。条件允许时，应与临床试验安慰剂组的发生率交叉核对。

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推理策略 6：何时使用工具，何时进行推理

使用 FAERS/OpenFDA 工具，对你已根据作用机制提出假设的信号进行量化。不要在没有假设的情况下挖掘 FAERS——你会找到虚假关联。

正确顺序：

1. 先推理作用机制（根据该药物的药理学，哪些不良事件是合理的？）
2. 提出具体假设（例如，「该药物可能会导致 QT 间期延长，因为它会阻断 hERG 通道」）
3. 使用工具检验每项假设（通过 FAERS 查询报告频率，通过 DailyMed 查询标签警告，通过 PharmGKB 查询遗传风险因素）
4. 结合背景解读结果（该信号是否符合作用机制？时间线是否合理？是否存在混杂因素？）

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推理策略 7：药物基因组学风险评估

与其死记基因—药物配对，不如应用以下推理框架：

1. 识别药物的代谢途径（使用 KEGG 或 DailyMed 标签）：哪些 CYP 酶会代谢该药物？它是否为需要活化的前药？
2. 评估代谢改变的后果：对于活性药物，代谢不良型会导致药物蓄积（毒性风险）。对于前药，代谢不良型无法将其活化（疗效失败）。超快速代谢型则表现相反。
3. 检查免疫介导风险：如果该药物与严重皮肤反应（SJS/TEN、DRESS）或超敏综合征有关，请查询 PharmGKB 中的 HLA 关联。这些关联具有群体特异性。
4. 使用 PharmGKB 证据等级指导行动：1A/1B 级（基于指南）＝当前可采取行动。2A/2B 级＝可作为参考。3 级＝目前尚无临床可操作性。

查询 PharmGKB_search_drugs(query=...) 和 CPIC_list_guidelines，获取最新的药物基因组学注释，而不要依赖可能已过时的记忆关联。

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关键工作流要求

报告优先方法（必须遵守）

1. 首先创建 [DRUG]_safety_report.md，包含所有章节标题和 [Researching...] 占位符
2. 首先应用机制推理（靶点相关毒性、发病时间、剂量相关与特异质性、药物基因组学）
3. 随着数据收集，逐步更新
4. 输出单独的数据文件：[DRUG]_adverse_events.csv 和 [DRUG]_pharmacogenomics.csv

引用要求（必须遵守）

每个安全性信号都必须包含来源工具、数据时间范围、PRR、病例数，以及严重和致死病例明细。

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工具参数参考（重要）

工具	错误参数	正确参数
FAERS_count_reactions_by_drug_event	drug	drug_name
FAERS_filter_serious_events	美式拼写（例如，“Hemorrhage”）	MedDRA 英式拼写（例如，“Haemorrhage”）
FAERS_stratify_by_demographics	要求提供 adverse_event	adverse_event 为可选参数（省略即可按所有事件进行分层）
DailyMed_search_spls	name	drug_name
PharmGKB_search_drugs	drug	query
OpenFDA_search_drug_events	drug_name	search

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工作流概览

Phase 0: Mechanistic Reasoning (BEFORE tools)
  On-target toxicity, time-to-onset, dose vs idiosyncratic, PGx risk

Phase 1: Drug Disambiguation
  -> Resolve drug name, get identifiers (ChEMBL, DrugBank)

Phase 2: Adverse Event Profiling (FAERS)
  -> Query FAERS, calculate PRR, stratify by seriousness

Phase 3: Label Warning Extraction
  -> DailyMed boxed warnings, contraindications, precautions

Phase 4: Pharmacogenomic Risk
  -> PharmGKB clinical annotations, high-risk genotypes

Phase 5: Clinical Trial Safety
  -> ClinicalTrials.gov Phase 3/4 safety data

Phase 5.5: Pathway & Mechanism Context
  -> KEGG drug metabolism, target pathway analysis

Phase 5.6: Literature Intelligence
  -> PubMed, BioRxiv/MedRxiv, OpenAlex citation analysis

Phase 6: Signal Prioritization
  -> Rank by PRR x severity x frequency

Phase 7: Report Synthesis

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阶段 0：机制推理（在使用工具前完成）

1. 识别药物类别和主要作用机制（使用 DailyMed 标签或 ChEMBL）
2. 运用靶点相关与脱靶思维（策略 1），预测可能的不良事件
3. 估算每种预测事件的预期发病时间（策略 2）
4. 将每种事件归类为剂量相关或特异质性（策略 3）
5. 拟定具体、可检验的安全性假设，以指导工具查询（策略 6）

阶段 1：药物消歧

1. 通过 DailyMed_search_spls(drug_name=...) 搜索 DailyMed，查找 NDC、SPL setid 和通用名
2. 通过 ChEMBL_search_drugs(query=...) 搜索 ChEMBL，查找分子 ID 和最高临床阶段
3. 记录：通用名、商品名、药物类别、作用机制、批准日期

阶段 2：不良事件分析（FAERS）

1. 查询 FAERS_count_reactions_by_drug_event(drug_name=..., limit=50)，获取高频事件
2. 对每种事件，获取详细明细（严重、致死、住院病例数）
3. 计算 PRR：(A/B) / (C/D)，其中 A＝药物+事件，B＝药物+任意事件，C＝事件+其他任意药物，D＝其他药物总数
4. 应用信号阈值：PRR > 2.0（信号），> 3.0（强信号），病例数 >= 3

严重程度分类：

• 致死（最高优先级）、危及生命、住院、残疾、其他严重事件、非严重事件

FAERS filter_serious_events —— MedDRA 拼写（关键）

FAERS_filter_serious_events 使用遵循英式英语拼写惯例的 MedDRA 首选术语。常见示例：

错误（美式拼写）	正确（MedDRA／英式拼写）
HEMORRHAGE	Haemorrhage
ANEMIA	Anaemia
EDEMA	Oedema
DIARRHEA	Diarrhoea
LEUKOPENIA	Leucopenia
ESOPHAGITIS	Oesophagitis

adverse_event 参数应使用准确的 MedDRA 首选术语拼写。 如有疑问，请先查询 FAERS_count_reactions_by_drug_event，查看事件在 FAERS 数据库中显示的准确名称，然后使用这些准确字符串。

其他 FAERS 说明：

• adverse_event 现在会正确追加到 _filter_serious_events 中的 OpenFDA 查询
• FAERS_stratify_by_demographics：adverse_event 为可选参数——省略时，分层统计涵盖该药物的所有事件。性别代码：0=未知，1=男性，2=女性

有关详细的不成比例性公式和输出表示例，请参阅 SIGNAL_DETECTION.md。

阶段 3：标签警告提取

1. 通过 DailyMed_get_spl_by_setid(setid=...) 获取标签
2. 提取：黑框警告、禁忌症、警告／注意事项、药物相互作用
3. 按严重程度分类：黑框警告 > 禁忌症 > 警告 > 注意事项

阶段 3.5：SIDER 结构化标签副作用（原始标签解析的更快替代方案／补充方式）

SIDER（SIDER_search_drug、SIDER_get_drug_side_effects、SIDER_get_drug_indications、SIDER_get_drugs_for_side_effect、SIDER_search_side_effect）会直接从药品说明书／标签中预先提取并结构化副作用和适应症——这是一份经过整理的静态快照，并非像 FAERS 那样的实时数据流。如果你需要标签中报告的副作用频率（例如“腹泻，非常常见，9.6%-57.5%”），又不想手动解析 DailyMed 的原始标签文本，就可以使用它。

1. SIDER_search_drug(drug_name=...) -> 解析出一个 sider_drug_id（PubChem CID）
2. SIDER_get_drug_side_effects(drug_name=... or sider_drug_id=..., limit=...) -> 获取采用 MedDRA 编码的副作用，其中包含该药品自身报告的频率；如果标签包含安慰剂组，还会提供安慰剂组的频率，以便直接比较
3. SIDER_get_drugs_for_side_effect(side_effect_name=... or meddra_code=...) / SIDER_search_side_effect(side_effect_name=...) -> 反向查询：还有哪些药品报告了这种副作用，以便进行同类药品比较

频率字段的含义（报告数值前请仔细阅读）：

• frequency 是从标签的“Data for drug”列原样复制的内容——可能是百分比、百分比范围、定性术语（postmarketing、rare、frequent），也可能是组合形式（uncommon, 5% - 7%）。如果标签完全没有报告频率，该字段为 null——不要将 null 报告为“0%”或“未报告为风险”。
• 大多数副作用的 placebo_frequency 都是 null，因为大多数 SIDER 标签根本没有安慰剂组。**Null 表示“SIDER 没有此条目的安慰剂组发生率”，而不是“安慰剂组发生率为零”，也不是“安慰剂组发生率与药物组相同”。**如果没有实际的 placebo_frequency 值，绝不要声称或暗示存在安慰剂组比较。

已知的 SIDER 数据质量陷阱（已实时验证，并非可以悄悄绕开的错误）：SIDER_get_drug_indications 并非一份干净的“该药品治疗什么”清单——它通过文本挖掘说明书的适应症部分及更广泛的标签文本提取，因此可能包含实际上是风险、禁忌症或并发症的疾病，而非获批用途。实时示例：二甲双胍的 SIDER“适应症”列表中，除了 Diabetes mellitus 和 Type 2 diabetes mellitus（正确）外，还包括 Coma、Lactic acidosis、Diabetic ketoacidosis 和 Myocardial infarction（这些是与二甲双胍相关的风险／警告，并非其治疗对象）。将 SIDER“适应症”作为获批用途陈述前，务必根据已知药理作用进行核验——请与 DailyMed 中实际的“Indications and Usage”部分（上文阶段 3）或 OpenTargets_get_drug_indications_by_chemblId 交叉核对，不要直接照搬 SIDER 的适应症列表。

SIDER_get_drugs_for_side_effect 的结果不会按频率或临床相关性预先排序——返回顺序不固定；如果分析需要按报告频率排序，请自行重新排序。

阶段 4：药物基因组学风险

1. 搜索 PharmGKB_search_drugs(query=...)，查找临床注释
2. 记录具有临床行动意义的变异及其证据等级（1A/1B/2A/2B/3）
3. 注明 CPIC/DPWG 指南状态

PGx 证据等级：

等级	说明	行动
1A	CPIC/DPWG 指南，可实施	遵循指南
1B	CPIC/DPWG 指南，注释	考虑检测
2A	VIP 注释，中等证据	可作为参考
2B	VIP 注释，较弱证据	进一步研究
3	低等级注释	不具备行动意义

阶段 5：临床试验安全性

1. 搜索 search_clinical_trials(intervention=..., phase="Phase 3", status="Completed")
2. 提取严重 AE 发生率、停药率和死亡人数
3. 比较药物组与安慰剂组的发生率

阶段 5.5：通路与机制背景

1. 查询 KEGG，了解药物代谢通路
2. 分析靶点通路，探究不良事件（AE）的机制基础
3. 记录通路与 AE 的关系

阶段 5.6：文献情报

1. PubMed：PubMed_search_articles(query='"[drug]" AND (safety OR adverse OR toxicity)')
2. BioRxiv/MedRxiv：搜索近期预印本（标明尚未经过同行评审）
3. OpenAlex：分析关键安全性论文的引用情况

阶段 6：信号优先级排序

信号评分 = PRR x 严重程度权重 x log10(病例数 + 1)

严重程度权重：致命 = 10，危及生命 = 8，住院 = 5，致残 = 5，其他严重事件 = 3，非严重事件 = 1

信号分类：

• 危急（立即关注）：PRR 高 + 结局致命
• 中等（监测）：PRR 中等 + 结局严重
• 已知/预期（临床管理）：PRR 低，且已列入说明书

与机制预测交叉核对：若机制预测未能预示某个信号，则应进一步审查（可能存在混杂、报告偏倚，或确实是全新发现）。

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输出报告

保存为 [DRUG]_safety_report.md。完整的报告结构和输出示例，请参阅 REPORT_TEMPLATES.md。

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证据分级

等级	标准	示例
T1	PRR >10，结局致命，带黑框警告	乳酸性酸中毒
T2	PRR 3-10，结局严重	肝毒性
T3	PRR 2-3，存在中度风险	低血糖
T4	PRR <2，已知/预期	胃肠道副作用

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回退链

主要工具	回退 1	回退 2
FAERS_count_reactions_by_drug_event	OpenFDA_search_drug_events	文献搜索
DailyMed_search_spls	OpenFDA_search_drug_labels	DailyMed 网站
PharmGKB_search_drugs	CPIC_list_guidelines	文献搜索
search_clinical_trials	ClinicalTrials.gov API	在 PubMed 中搜索试验结果
SIDER_get_drug_side_effects	DailyMed_get_spl_by_setid（解析原始说明书文本）	FDA_get_adverse_reactions_by_drug_name

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完整性检查清单

完整的分阶段验证清单，请参阅 CHECKLIST.md。

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参考资料

• FAERS：https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers
• DailyMed：https://dailymed.nlm.nih.gov
• PharmGKB：https://www.pharmgkb.org
• ClinicalTrials.gov：https://clinicaltrials.gov
• OpenFDA：https://open.fda.gov
• KEGG Drug：https://www.genome.jp/kegg/drug
• 工具文档：TOOLS_REFERENCE.md