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多基因风险评分（PRS）构建器

使用全基因组关联研究（GWAS）数据构建并解读复杂疾病的多基因风险评分。

推理策略

多基因风险评分预测的是遗传风险，而不是疾病。PRS 较高意味着相对于人群而言风险升高——这并不表示此人一定会患上该疾病；PRS 较低也不意味着具有免疫力。PRS 的表现因祖源而异，差异可能很大：将基于欧洲人群的 PRS 应用于西非人群时，其预测能力可能下降 50–70%，因为基础 GWAS 是根据欧洲人群的等位基因频率和连锁不平衡（LD）模式训练的。发现性 GWAS 中的效应值容易受到赢家诅咒影响（在单项研究中被高估）；请始终优先采用大型荟萃分析或经验证的 PGS Catalog 模型提供的权重。解读 PRS 时，应始终结合非遗传风险因素；对于大多数复杂疾病，环境因素的影响不亚于遗传因素，甚至更大。

查询数据，不要猜测：不要假设某个性状的效应值、等位基因频率或达到全基因组显著性的 SNP；请始终查询 GWAS Catalog（gwas_get_associations_for_trait）获取实际数据。不要假设某个性状存在经过验证的 PRS 模型；请通过 PubMed 搜索检查 PGS Catalog。

概述

适用场景：

• “计算我的 2 型糖尿病遗传风险”
• “构建冠状动脉疾病的多基因风险评分”
• “我对阿尔茨海默病有怎样的遗传易感性？”
• “解读我的乳腺癌风险 PRS 百分位数”

此技能的功能：

• 从 GWAS Catalog 提取达到全基因组显著性的变异（p < 5e-8）
• 使用效应值（beta 系数）构建加权 PRS 模型
• 根据基因型数据计算个人风险评分
• 将 PRS 解读为人群百分位数和风险类别

此技能不具备的功能：

• 诊断疾病（PRS 是概率性的，而非确定性的）
• 替代临床评估或遗传咨询
• 考虑非遗传因素（生活方式、环境）
• 提供治疗建议

方法

PRS 计算公式

多基因风险评分通过对遗传变异进行加权求和来计算：

PRS = Σ (dosage_i × effect_size_i)

其中：

• dosage_i：SNP i 上效应等位基因的数量（0、1 或 2）
• effect_size_i：来自 GWAS 的 beta 系数或 log（优势比）

标准化

原始 PRS 会标准化为 z 分数，以便解读：

z-score = (PRS - population_mean) / population_std

这样即可与人群分布进行比较并计算百分位数。

显著性阈值

• 全基因组显著性：p < 5×10⁻⁸（默认阈值）
• 该阈值校正了全基因组约 100 万项独立检验
• 放宽阈值（例如 p < 1×10⁻⁵）可以纳入更多 SNP，但也可能增加噪声

效应值处理

• 连续性状（例如身高、BMI）：Beta 系数（每个等位基因对应的性状单位）
• 二分类性状（例如疾病）：将优势比转换为 log-odds（beta = ln(OR)）
• 缺少效应值或不显著的 SNP 会被排除

数据来源

此技能使用 ToolUniverse GWAS 工具进行查询：

1. GWAS Catalog（EMBL-EBI）

   • 经整理的 GWAS 关联数据，涵盖 5000 多项研究
   • 工具：gwas_search_associations（参数：disease_trait、size；也可使用 gwas_get_associations_for_trait）、gwas_get_snps_for_gene（参数：gene_symbol）、dbsnp_get_variant_by_rsid
   • 注意：disease_trait 搜索会返回与该性状关联的结果，而该性状可能是多个关联 EFO 性状之一。如需精确筛选，请通过 efo_trait 参数使用 EFO ID。

2. Open Targets Genetics

   • 集成遗传学平台，提供精细定位的可信集合
   • 工具：OpenTargets_search_gwas_studies_by_disease、EnsemblVEP_annotate_hgvs（用于分析变异后果／频率）

3. 变异注释

   • gnomad_search_variants + gnomad_get_variant — 群体等位基因频率（通过 VEP colocated_variants 获取特定祖源的数据）
   • MyVariant_query_variants — 一次调用即可获取 CADD、SIFT、PolyPhen、ClinVar 和 gnomAD 数据
   • gnomad_get_gene_constraints — 用于目标优先级排序的基因约束指标（pLI、oe_lof）

4. PGS Catalog（pgscatalog.org，EMBL-EBI）— 在基于原始 GWAS 关联构建任何内容之前，先检查此项

   • 此技能的最佳实践中已指出“有可用的已验证 PRS 时，优先使用 PGS Catalog 中的数据”——这些工具正是为此而设。无需 API 密钥。
   • PGSCatalog_search_traits(query=...) — 将自由文本性状名称解析为对应的 EFO/MONDO trait_id（例如，“2 型糖尿病” -> MONDO_0005148），并查看已发表评分的数量。务必使用工具返回的 trait_id——不要猜测或重复使用记忆中的 EFO/MONDO ID，因为搜索可能会解析为不同但正确的本体术语。
   • PGSCatalog_get_scores_by_trait(trait_id=...) — 列出该性状的所有已发表 PGS：PGS ID、变异数量、开发方法（LDpred、P+T、全基因组显著变异等）、基因组版本和来源文献。同一性状可能有 50 多种规模和质量差异巨大的评分（例如，2 型糖尿病评分从 2014 年的 62 个变异版本，到包含 690 万个变异的 LDpred 模型都有）——不要默认第一个结果就是最佳选择。
   • PGSCatalog_get_score(pgs_id=...) — 获取某个评分的完整元数据，包括其开发队列（GWAS）和评估队列的 ancestry_distribution。信任评分前，请先阅读这些信息：如果某评分在 100% 欧洲样本上开发（ancestry_distribution.dev.dist: {"EUR": 100}），这正是此技能上文所警示的可迁移性风险，即使它后来在更多元化的队列中接受了评估。
   • PGSCatalog_get_performance_metrics(pgs_id=...) — 获取各评估队列实际发表的验证指标：AUROC／C-index、风险比／优势比（包括“前 10% 与其余人群”的比较）、R²，每项指标都对应具体的祖源和样本量。借此判断评分对特定人群是否可信——如果高 AUROC 仅在欧洲队列中测得，就无法说明其对其他祖源人群的表现；请查找与目标人群相符的评估记录，或注明缺少此类记录。

核心概念

多基因风险评分（PRS）

多基因风险评分汇总多个遗传变异的效应，以估计个体对某种性状或疾病的遗传易感性。与由单个突变导致的孟德尔遗传病不同，复杂疾病涉及数百至数千个变异，每个变异的效应都很小。

主要特征：

• 连续分布：PRS 在人群中呈钟形曲线
• 相对风险：将个体与人群平均水平进行比较
• 概率性：PRS 高不代表必然患病，PRS 低也不代表一定受到保护
• 祖源特异性：PRS 的准确性取决于 GWAS 祖源与目标人群祖源是否匹配

GWAS（全基因组关联研究）

GWAS 会在数百万个 SNP 中比较病例与对照组的等位基因频率（或与性状值进行相关分析），以识别与疾病相关的变异。

研究设计：

• 发现队列：初步识别关联
• 复制队列：在独立样本中验证
• 样本量：研究规模越大，越能检测到较小的效应（统计效能 ∝ √N）
• 多重检验校正：针对约 1M 次检验进行 Bonferroni 类校正

效应大小与比值比

• Beta（β）：每增加一份效应等位基因，性状的变化量
  • 示例：β = 0.5 kg/m² 表示每份等位基因使 BMI 增加 0.5 个单位
• 比值比（OR）：疾病患病比值的乘数变化
  • OR = 1.5 表示每份等位基因使患病比值增加 50%
  • 转换为 beta：β = ln(OR)

连锁不平衡（LD）与聚类

相邻变异往往会一起遗传（LD）。为避免重复计数：

• LD 聚类：选择相互独立的变异（在 1 Mb 窗口内 r² < 0.1）
• 精细定位：用于识别因果变异的统计方法
• 此技能使用原始关联结果；生产环境中的 PRS 应包含 LD 剪枝

群体分层

祖源匹配时，GWAS 和 PRS 的准确度最高：

• 群体结构：不同祖源的等位基因频率不同
• 可迁移性：在欧洲人群上训练的 PRS 在非欧洲人群中的表现较差
• 解决方案：在多元祖源队列上训练 PRS，或使用祖源匹配的参考数据

应用

临床风险评估

PRS 可用于对个体进行风险分层，以支持：

• 筛查项目：针对高风险个体（例如乳腺 X 线摄影、结肠镜检查）
• 预防策略：针对遗传风险较高者开展生活方式干预
• 药物反应：基于代谢基因开展药物基因组学分析

示例：Khera 等人（2018）显示，与单基因突变相比，PRS 识别出的冠状动脉疾病风险超过 3 倍的个体数量多 3 倍。

研究应用

• 基因发现：基于 PRS 的全表型关联研究（PheWAS）
• 遗传相关性：比较不同性状的 PRS — 但若要严谨地使用 GWAS 汇总统计数据估算跨性状遗传相关性（rg），请使用 run_ldsc_genetic_correlation（LD Score 回归）。该工具只需要汇总统计数据（无需个体基因型），并会校正样本重叠。其方法远比对 PRS 值进行相关分析更合理。
• 因果推断：使用 PRS 作为工具变量开展孟德尔随机化
• 模拟研究：对多基因结构进行建模

SNP 遗传力与遗传相关性（LDSC）

在构建 PRS 之前或同时，可直接使用 GWAS 汇总统计数据，量化常见 SNP 能解释多少性状差异，以及不同性状之间的关系：

• run_ldsc_heritability — 根据一项 GWAS 的汇总统计数据估算基于 SNP 的遗传力（h²_SNP）；截距也可指示混杂因素或膨胀是否超过真实的多基因效应。该指标决定了 PRS 的上限（下文所说的“遗传力差距”正是 h²_SNP 减去 PRS R²）。
• run_ldsc_genetic_correlation — 估算两项 GWAS 之间的遗传相关性（rg），用于研究共同病因及跨性状 PRS 问题。

这两者都是远程工具（LD Score 回归引擎 + 参考 LD 分数面板）。使用它们基于数据验证遗传力或 rg 相关结论，而不是引用文献中的点估计值。

个人基因组学

消费级基因检测（23andMe、Ancestry DNA）会提供原始基因型。用户可以：

• 计算检测报告未涵盖性状的 PRS
• 与已发表的 PRS 模型进行比较
• 了解遗传因素相对于生活方式因素的影响

注意：个人 PRS 不应取代医疗建议。如果缺乏适当的背景说明，检测结果可能会引发焦虑。

局限性和注意事项

• 遗传力差距：PRS 只能解释一部分遗传力（T2D：约 50% 可遗传，PRS 可解释约 10–20%）。罕见变异、上位性以及基因与环境的相互作用均未纳入。
• 祖源偏倚：基于欧洲人群的 PRS 在非欧洲人群中的表现会大幅下降。有条件时，应使用多祖源 GWAS 权重。
• 赢家诅咒：发现阶段的效应量会被高估；应使用荟萃分析权重或 PGS Catalog 中经过验证的模型。
• 不能用于诊断：PRS 高不代表一定会患病；PRS 低也不代表一定受到保护。对于大多数复杂疾病，环境因素的影响同样大，甚至更大。
• 可操作性因情况而异：阿尔茨海默病 PRS 可指导的干预措施有限；心血管疾病 PRS 可为他汀类药物或生活方式决策提供参考。务必考虑当事人能根据这些信息采取什么行动。
• 伦理问题：遗传数据是永久性的，也会影响家人。在美国，GINA 提供就业和健康保险方面的保护，但不包括人寿保险。应提供遗传咨询方面的背景说明。

工作流

0. 从原始 GWAS 开始构建之前，先检查 PGS Catalog

在提取关联数据并从头构建 PRS 之前（以下步骤 1–5），先检查是否已有经过验证的评分：

PGSCatalog_search_traits(query="<trait>")            # resolve to a real trait_id
PGSCatalog_get_scores_by_trait(trait_id="<from above>")   # list candidate scores
PGSCatalog_get_score(pgs_id="<candidate>")                 # check dev-cohort ancestry
PGSCatalog_get_performance_metrics(pgs_id="<candidate>")   # check validated AUROC/OR/R2 by ancestry

如果目标人群祖源已有经过充分验证的评分，请直接使用其已发布的权重（scoring_file URL），而不是根据原始 GWAS Catalog 关联数据重新推导出更粗略的 PRS——这正是从原始 GWAS 构建的流程（步骤 1–5）必须手动应对的“赢家诅咒”和 LD 聚类问题。只有当 PGS Catalog 中没有该性状的评分，或所有现有评分的开发和评估所用祖源都与待评分人群不匹配时，才退而使用原始关联数据构建评分。

1. 选择性状

确定关注的疾病或性状：

• 使用标准术语（例如，使用“type 2 diabetes”，而不是“T2D”）
• 检查 GWAS Catalog 中是否有相关数据
• 确认有足够的 GWAS 研究（理想情况下样本量 n > 10,000）

2. 收集关联数据

查询全基因组显著关联的 GWAS 数据库：

prs = build_polygenic_risk_score(
    trait="coronary artery disease",
    p_threshold=5e-8,  # Genome-wide significance
    max_snps=1000
)

注意事项：

• P 值阈值：5e-8 较为严格，1e-5 可纳入更多变异
• LD 聚类：生产系统应对相关 SNP 进行剪枝
• 研究质量：优先选择大型荟萃分析，而非小型研究

3. 提取效应量

提取 beta 系数或比值比：

• 连续性状使用 beta（可直接使用）
• 二元性状使用 OR（转换为对数优势）
• 处理缺失值（排除，或根据荟萃分析进行填补）

4. 筛选 SNP

质量控制筛选条件：

• MAF 筛选：为提高稳健性，排除罕见变异（MAF < 0.01）
• 基因型 QC：移除缺失率较高（> 10%）的 SNP
• Hardy-Weinberg：排除违反 HWE 的 SNP（p < 1e-6）
• 有歧义的 SNP：移除 A/T 和 G/C SNP（链方向存在歧义）

5. 计算评分

计算基因型剂量的加权和：

result = calculate_personal_prs(
    prs_weights=prs,
    genotypes=my_genotypes,
    population_mean=0.0,
    population_std=1.0
)

基因型来源：

• 23andMe 原始数据导出
• Ancestry DNA 原始数据
• 全基因组测序（VCF 文件）
• SNP 芯片数据（Illumina、Affymetrix）

6. 解读风险

转换为百分位数和风险类别：

result = interpret_prs_percentile(result)
print(f"Percentile: {result.percentile:.1f}%")
print(f"Risk: {result.risk_category}")

风险类别：

• 低风险：< 第 20 百分位数（遗传保护）
• 平均风险：第 20–80 百分位数（典型遗传易感性）
• 风险升高：第 80–95 百分位数（风险中度升高）
• 高风险：> 第 95 百分位数（风险显著升高）

临床解读：

• 百分位数以正态分布为前提
• 表示相对于平均值的风险（而非绝对风险）
• 应结合家族史和临床风险因素
• PRS 不能用于诊断——许多高风险个体终生不会患病

最佳实践

• 在有数据时，使用 PGS Catalog 中经过验证的 PRS（经过外部验证，包含 LD 剪枝和针对特定祖源的权重）
• 使 GWAS 的祖源与目标人群的祖源相匹配；有多祖源 GWAS 时优先使用
• 对于高度多基因的性状（身高、受教育程度），较宽松的 p 值阈值能捕获更多信号；对于寡基因性状（IBD、T1D），较严格的阈值效果更好
• 将 PRS 与临床风险评分（Framingham、QRISK）结合，进行综合预测
• 在研究中：记录 SNP 选择标准、LD 剪枝参数和 GWAS 的祖源；在留出队列中进行验证；报告按祖源分层的 R² 或 AUC

免责声明

此技能仅用于教育和研究目的。

• 不得用于临床诊断或治疗决策
• 未经临床用途验证——临床级 PRS 请使用 PGS Catalog 模型
• 需要遗传咨询——解读需要专业知识
• 未考虑家族史、环境或生活方式因素
• 因祖源而异——准确性取决于 GWAS 祖源是否匹配

如需进行临床遗传检测，请咨询：

• 遗传咨询师（经 ABGC/ABMGG 认证）
• 医学遗传学家
• 接受过基因组学培训的医疗服务提供者

PRS 是一个快速发展的领域。随着研究进展，指南和最佳实践将持续变化。

监管状态：

• 截至 2024 年，FDA 尚未对 PRS 进行监管
• 一些国家/地区限制直接面向消费者提供遗传风险报告
• 在临床实施前，请查阅当地法规