tooluniverse-small-molecule-discovery

小分子发现技能

使用 PubChem、ChEMBL、BindingDB、ADMET-AI、SwissADME、eMolecules 和 Enamine，系统地识别、表征和采购小分子。涵盖从化合物名称到结构、活性、ADMET 属性和商业采购的完整流程。

领域推理

药物相似性并非二元属性。Lipinski 五规则源自口服给药且通过被动吸收的药物，并有许多广为人知的例外：天然产物、大环化合物、PROTAC 和许多已获批药物都违反了一条或多条规则。相关的问题不是“该化合物是否符合 Ro5？”，而是“该化合物的理化性质是否符合靶点、预期给药途径和治疗背景的要求？”应关注具体需求，而非僵化规则。

查询，不要猜测

• 化合物身份（CID、ChEMBL ID、SMILES）：调用 PubChem_get_CID_by_compound_name 和 ChEMBL_search_molecules；不要凭记忆推断 ID。
• ADMET 属性：对实际 SMILES 运行 SwissADME_calculate_adme 或 ADMETAI_predict_*；不要估算 logP、TPSA 或生物利用度。
• 对靶点的结合亲和力：查询 ChEMBL_search_activities 或 BindingDB_get_ligands_by_uniprot；切勿凭记忆引用 IC50 值。
• 商业可购性：检查 eMolecules_search 或 Enamine_search_catalog；不要假定有货。

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核心原则：

1. 先确认身份——研究前务必获取 CID 和 ChEMBL ID
2. 预测属性需要 SMILES——尽早从 PubChem 提取规范 SMILES
3. 工具中使用英文名称——使用 IUPAC 名称或常见英文名称；在工具调用中避免使用缩写
4. BindingDB 经常无法使用——如果 BindingDB 超时，则改用 ChEMBL 活性数据
5. eMolecules/Enamine 返回 URL——这些工具会生成搜索 URL，而非直接返回数据；请向用户说明这一点

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计算，不要描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述准备如何操作——应实际执行并报告真实结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，再通过 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

适用场景

• “查找化合物 X 的信息”
• “这个 SMILES 的药物相似性如何？”
• “列出 EGFR 抑制剂的结合亲和力”
• “搜索与 imatinib 相似的化合物”
• “该化合物是否可以商业购买？”
• “这个分子的 ADMET 属性是什么？”
• “查找靶点 Y 的 ChEMBL 活性数据”
• “预测这个小分子的靶点”

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关键工具

工具	用途	关键参数
PubChem_get_CID_by_compound_name	根据名称查询 CID	compound_name
PubChem_get_CID_by_SMILES	根据 SMILES 查询 CID	smiles
PubChem_get_compound_properties_by_CID	分子量、分子式、SMILES、InChIKey	cid、properties
PubChem_search_compounds_by_similarity	查找结构相似的化合物	smiles、threshold（0-100）
PubChem_search_compounds_by_substructure	子结构搜索	smiles
PubChem_get_compound_synonyms_by_CID	所有名称/同义词	cid
ChEMBL_search_molecules	按名称或 ID 搜索 ChEMBL	query
ChEMBL_get_molecule	完整的 ChEMBL 分子记录	chembl_id
ChEMBL_search_similar_molecules	在 ChEMBL 中搜索相似分子	query（SMILES 或 ChEMBL ID）
ChEMBL_search_activities	结合亲和力和测定数据	molecule_chembl_id、target_chembl_id、pchembl_value__gte
ChEMBL_get_drug_mechanisms	已获批药物的作用机制（MOA）	drug_chembl_id 或 drug_name
ChEMBL_search_targets	按名称查找靶点	query、organism
ChEMBL_get_target_activities	某个靶点的所有配体	target_chembl_id
SwissADME_calculate_adme	理化性质和 ADMET 属性	operation="calculate_adme"、smiles
SwissADME_check_druglikeness	Lipinski、Veber、Egan 规则	operation="check_druglikeness"、smiles
ADMETAI_predict_physicochemical_properties	分子量、logP、TPSA、HBD/HBA	smiles（列表）
ADMETAI_predict_bioavailability	口服生物利用度预测	smiles（列表）
ADMETAI_predict_BBB_penetrance	血脑屏障渗透性	smiles（列表）
ADMETAI_predict_toxicity	hERG、DILI、致突变性	smiles（列表）
ADMETAI_predict_CYP_interactions	CYP450 抑制/底物	smiles（列表）
SwissTargetPrediction_predict	预测化合物的蛋白质靶点	operation="predict"、smiles
eMolecules_search	查找市售化合物	query（名称或关键词）
eMolecules_search_smiles	基于结构搜索市售化合物	smiles
eMolecules_get_vendors	查找特定化合物的供应商	compound_id
Enamine_search_catalog	搜索 Enamine 筛选库	query
Enamine_search_smiles	按结构搜索 Enamine	smiles
Enamine_get_libraries	列出 Enamine 化合物库	（无需参数）

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工作流

阶段 1：化合物识别

# Step 1: Name -> CID (PubChem canonical identity)
PubChem_get_CID_by_compound_name(compound_name="imatinib")
# -> CID: 5291

# Step 2: Get SMILES and properties (needed for all downstream tools)
PubChem_get_compound_properties_by_CID(
    cid="5291",
    properties="MolecularFormula,MolecularWeight,CanonicalSMILES,InChIKey,IUPACName"
)
# -> canonical SMILES, InChIKey (global identifier)

# Step 3: Get ChEMBL ID (for activity data)
ChEMBL_search_molecules(query="imatinib")
# -> ChEMBL ID (e.g., "CHEMBL941")

# Step 4: Get all synonyms (brand names, INN, etc.)
PubChem_get_compound_synonyms_by_CID(cid="5291")

ID 解析优先级：

1. 从 PubChem CID 开始（通用性最高）
2. 获取 ChEMBL ID（用于生物活性数据）
3. 使用规范 SMILES 进行基于结构的搜索和 ADMET 分析

阶段 2：基于结构的搜索

相似性搜索（查找类似物）：

PubChem_search_compounds_by_similarity(
    smiles="CANONICAL_SMILES",
    threshold=85   # Tanimoto threshold 0-100; 85 = highly similar
)
# Returns: list of CIDs of similar compounds

ChEMBL_search_similar_molecules(query="CHEMBL941")  # Or SMILES
# Returns: ChEMBL entries sorted by similarity

子结构搜索（查找包含某个骨架的化合物）：

PubChem_search_compounds_by_substructure(smiles="SCAFFOLD_SMILES")
# Returns: CIDs of compounds containing the scaffold

阶段 3：生物活性和结合亲和力

获取某个化合物的所有活性数据（涉及所有靶点）：

ChEMBL_search_activities(
    molecule_chembl_id="CHEMBL941",
    pchembl_value__gte=6,   # pIC50/Ki >= 6 = IC50/Ki <= 1 µM
    limit=50
)
# Returns: assay_type, target_name, pchembl_value, units

获取某个靶点的所有配体：

# First find target ChEMBL ID
ChEMBL_search_targets(query="EGFR", organism="Homo sapiens")
# -> target_chembl_id, e.g., "CHEMBL203"

ChEMBL_get_target_activities(
    target_chembl_id="CHEMBL203"
)
# Returns: all compounds with binding data against this target

BindingDB（如可用——经常超时）：

BindingDB_get_ligands_by_uniprot(uniprot_id="P00533")  # EGFR
# Returns: Ki, IC50, Kd data with literature references
# Note: BindingDB REST API is frequently unavailable; fall back to ChEMBL

pChEMBL 值解读：

pChEMBL	IC50 / Ki	亲和力
>= 9	<= 1 nM	极强
>= 7	<= 100 nM	强
>= 6	<= 1 µM	中等
>= 5	<= 10 µM	弱
< 5	> 10 µM	无活性

阶段 4：类药性和 ADMET

SwissADME（全面分析，需要 SMILES 字符串，而非列表）：

SwissADME_calculate_adme(
    operation="calculate_adme",
    smiles="CANONICAL_SMILES"
)
# Returns: physicochemical, lipophilicity, water solubility, pharmacokinetics,
#          drug-likeness scores (Lipinski, Veber, Egan, Muegge), PAINS alerts

SwissADME_check_druglikeness(
    operation="check_druglikeness",
    smiles="CANONICAL_SMILES"
)
# Returns: Lipinski/Veber/Egan pass/fail + lead-likeness

ADMET-AI（基于机器学习，需要将 SMILES 作为列表传入——安装 tooluniverse[ml]）：

ADMETAI_predict_physicochemical_properties(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_bioavailability(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_BBB_penetrance(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_toxicity(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_CYP_interactions(smiles=["CANONICAL_SMILES"])

注意：ADMET-AI 需要 pip install tooluniverse[ml]。如果不可用，可使用 SwissADME 作为备用方案。

关键类药性规则：

• Lipinski 五规则（Ro5）：MW <= 500、logP <= 5、HBD <= 5、HBA <= 10（口服药物）
• Veber 规则：TPSA <= 140 Ų、可旋转键 <= 10（口服生物利用度）
• 先导化合物样规则：MW <= 350、logP <= 3、HBD <= 3、HBA <= 6（片段/先导化合物）

阶段 5：靶点预测

当你拥有一种新型化合物并想预测其靶点时：

SwissTargetPrediction_predict(
    operation="predict",
    smiles="CANONICAL_SMILES"
)
# Returns: predicted protein targets with probability scores
# Note: SwissTargetPrediction uses structure-similarity to known drug-target pairs
# May time out for complex molecules

第 6 阶段：商业可用性

eMolecules（聚合了 200 多家供应商——返回搜索 URL，而非直接数据）：

eMolecules_search(query="compound_name")
# -> Returns search_url to visit on eMolecules.com

eMolecules_search_smiles(smiles="CANONICAL_SMILES")
# -> Returns URL for exact/similar structure search

Enamine（超过 370 亿种按需合成化合物——API 不可用时返回 URL）：

Enamine_search_catalog(query="compound_name")
# -> If API available: returns catalog entries with catalog_id, price
# -> If API unavailable: returns search_url for manual search

Enamine_search_smiles(smiles="CANONICAL_SMILES")
# -> Exact or similarity structure search

Enamine_get_libraries()
# -> Lists available Enamine screening collections

注意：eMolecules 和 Enamine API 经常返回搜索 URL，而不是实时数据。请将这些链接作为“在此搜索”链接提供给用户。

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工具参数参考

工具	必需参数	说明
PubChem_get_CID_by_compound_name	compound_name	返回 CID 列表；选择第一个或最相关的 CID
PubChem_get_CID_by_SMILES	smiles	使用规范 SMILES
PubChem_get_compound_properties_by_CID	cid, properties	cid 为字符串；properties 为逗号分隔
PubChem_search_compounds_by_similarity	smiles	threshold（整数，0-100，默认值为 90）
PubChem_search_compounds_by_substructure	smiles	返回与骨架匹配的 CID
ChEMBL_search_molecules	query	名称、ChEMBL ID 或 InChIKey
ChEMBL_get_molecule	chembl_id	完整格式为 "CHEMBL941"，而非 "941"
ChEMBL_search_similar_molecules	query	SMILES 或 ChEMBL ID
ChEMBL_search_activities	molecule_chembl_id OR target_chembl_id	使用 pchembl_value__gte=6 筛选效力较强的化合物
ChEMBL_get_drug_mechanisms	drug_chembl_id or drug_name	仅适用于已获批药物
ChEMBL_search_targets	query	添加 organism="Homo sapiens" 以筛选人类靶点
ChEMBL_get_target_activities	target_chembl_id	返回该靶点的所有配体
SwissADME_calculate_adme	operation="calculate_adme", smiles	SMILES 为字符串（不是列表）
SwissADME_check_druglikeness	operation="check_druglikeness", smiles	SMILES 为字符串
ADMETAI_predict_*	smiles	必须是列表：["SMILES"]，而不是 "SMILES"
SwissTargetPrediction_predict	operation="predict", smiles	可能超时
eMolecules_search	query	返回搜索 URL（无实时数据）
eMolecules_search_smiles	smiles	规范 SMILES
eMolecules_get_vendors	compound_id	eMolecules 内部 ID
Enamine_search_catalog	query	API 不可用时返回 URL
Enamine_search_smiles	smiles	search_type："exact"、"similarity"、"substructure"
Enamine_get_compound	enamine_id	Enamine 专用目录 ID
BindingDB_get_ligands_by_uniprot	uniprot_id	经常不可用——请使用 ChEMBL 作为备用方案
BindingDB_get_targets_by_compound	smiles	基于 SMILES 查询靶点

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常见模式

模式 1：完整化合物档案

Input: Compound name (e.g., "imatinib")
Flow:
  1. PubChem_get_CID_by_compound_name -> CID + SMILES
  2. ChEMBL_search_molecules -> ChEMBL ID
  3. PubChem_get_compound_properties_by_CID -> physicochemical props
  4. SwissADME_calculate_adme / ADMETAI_predict_* -> ADMET profile
  5. ChEMBL_search_activities(molecule_chembl_id) -> binding data
  6. ChEMBL_get_drug_mechanisms -> MOA (if approved drug)
Output: Complete compound profile with identity, ADMET, and activity data

模式 2：类似物发现

Input: Reference compound SMILES
Flow:
  1. PubChem_search_compounds_by_similarity(smiles, threshold=85) -> similar CIDs
  2. ChEMBL_search_similar_molecules(query=smiles) -> ChEMBL analogs
  3. For each hit: PubChem_get_compound_properties_by_CID -> properties
  4. SwissADME_check_druglikeness -> filter by drug-likeness
Output: Ranked list of analogs with activity data and drug-likeness scores

模式 3：基于靶点的化合物搜索

Input: Target name (e.g., "EGFR")
Flow:
  1. ChEMBL_search_targets(query="EGFR", organism="Homo sapiens") -> target_chembl_id
  2. ChEMBL_get_target_activities(target_chembl_id) -> all ligands with Ki/IC50
  3. Filter by pchembl_value >= 7 (potent compounds)
  4. For top hits: SwissADME_check_druglikeness -> assess drug-likeness
  5. eMolecules_search(query=compound_name) -> check commercial availability
Output: Prioritized list of potent, drug-like, commercially available compounds

模式 4：ADMET 风险评估

Input: Novel compound SMILES
Flow:
  1. SwissADME_calculate_adme(operation="calculate_adme", smiles) -> full ADMET
  2. ADMETAI_predict_toxicity(smiles=[smiles]) -> hERG, DILI, mutagenicity
  3. ADMETAI_predict_CYP_interactions(smiles=[smiles]) -> drug-drug interaction risk
  4. ADMETAI_predict_BBB_penetrance(smiles=[smiles]) -> CNS penetration
Output: ADMET risk profile with flagged liabilities

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备用方案链

首选方案	备用方案	适用情况
BindingDB_get_ligands_by_uniprot	ChEMBL_get_target_activities	BindingDB API 不可用
ADMETAI_predict_*	SwissADME_calculate_adme	未安装 ml 依赖项
Enamine_search_catalog	仅返回 URL	API 返回 HTTP 500（常见情况）
SwissTargetPrediction_predict	ChEMBL_search_similar_molecules + 已知靶点	预测超时
PubChem_get_CID_by_compound_name	ChEMBL_search_molecules(query=name)	PubChem 中没有该名称

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限制

• BindingDB：REST API 经常超时；ChEMBL 是获取结合数据的可靠替代方案
• Enamine API：经常返回 HTTP 500；工具会提供搜索 URL 作为备用方案
• eMolecules：没有公共 API；工具仅生成搜索 URL
• ADMET-AI：需要 pip install tooluniverse[ml]；基础安装中不一定可用
• SwissTargetPrediction：基于网页抓取；处理复杂分子时可能超时
• SMILES 格式：ADMET-AI 要求使用列表 ["SMILES"]；SwissADME 要求使用字符串 "SMILES"
• ChEMBL ID：始终使用完整格式 "CHEMBL941"，切勿只写 "941"