tooluniverse-toxicology

通过不良结局通路与信号检测进行毒理学评估

系统性毒理学分析：将分子起始事件（MIE）经由不良结局通路（AOP）与顶端不良结局关联起来，再结合真实世界 FAERS 信号、FDA 标签数据和毒理基因组学关联进行三角验证。

领域推理

毒性机制多种多样，首先要判断的是时间特征：这是急性毒性（高剂量导致的即时效应），还是慢性毒性（长期低剂量暴露造成的累积性损伤）？急性和慢性毒性通过不同机制发挥作用——急性肝毒性可能反映直接的线粒体损伤，而慢性肝毒性可能涉及反复低水平炎症导致的纤维化。两者适用的监管框架也不同：急性毒性通过 LD50 和应急方案进行评估，而慢性毒性则需要长期致癌性和重复给药研究。

查询，不要猜测

• 查询某种化学物质的不良结局通路：调用 AOPWiki_list_aops 和 AOPWiki_get_aop；不要凭记忆描述机制。
• 查询 FAERS 不良事件信号：从 FAERS_count_reactions_by_drug_event 和 FAERS_calculate_disproportionality 获取数据；绝不要估算 PRR 值。
• 查询 FDA 标签警告：调用 DailyMed_parse_adverse_reactions 和相关工具；不要凭记忆陈述黑框警告。
• 查询 CTD 化学物质-基因和化学物质-疾病关联：调用 CTD_get_chemical_gene_interactions 和 CTD_get_chemical_diseases；没有数据库证据时，不要推断基因靶点。
• 查询 EPA CompTox 危害值和 ToxCast/Tox21 生物活性：调用 CompTox_get_hazard_data 和 CompTox_get_bioactivity_summary/CompTox_get_bioactivity_assays；绝不要凭记忆估算 LD50、危害分类或测定命中率——这类特定化学物质的定量数据必须来自数据库。

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计算，不要描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要描述打算怎么做——直接执行并报告实际结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，然后用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

何时使用此技能

触发条件：

• “[药物/化学物质] 的毒性机制是什么？”
• “查找 [化学物质] 的不良结局通路”
• “哪些 AOP 与 [靶点/器官/效应] 相关？”
• “[药物] 的 FAERS 信号分析”
• “[化学物质] 的毒理基因组学特征”
• “[药物] 的肝毒性/心脏毒性/神经毒性机制是什么？”

使用场景：

1. AOP 追踪：使用 AOPWiki 将化学物质 MIE 映射到关键事件，再到顶端结局
2. 真实世界信号检测：通过 PRR/ROR 量化 FAERS 不良事件信号
3. 标签安全信息挖掘：提取 FDA 黑框警告、禁忌症和非临床毒理学信息
4. 毒理基因组学：从 CTD 获取化学物质-基因-疾病关联
5. 综合机制报告：结合 AOP 通路和真实世界信号，形成统一叙述

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核心原则

1. 优先考虑 AOP——从 MIE → 关键事件 → 不良结局的框架来分析所有毒性
2. 优先创建报告——先创建报告文件，再逐步更新
3. 必须对证据分级——从 T1（监管/临床）到 T4（计算/AOP 注释）
4. 区分机制与信号——AOPWiki = 机制；FAERS = 真实世界信号
5. 先消歧——在查询前确认药物/化学物质的身份
6. 优先使用英语查询——工具调用中始终使用英文名称

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证据分级

等级	符号	标准
T1	[T1]	FDA 黑框警告、临床试验毒性发现、监管标签
T2	[T2]	FAERS 信号 PRR > 2、具有高生物学合理性的 AOP、CTD 精选数据
T3	[T3]	CTD 推断关联、具有中等合理性的 AOP 注释、筛查级 CompTox ToxVal
T4	[T4]	文本挖掘的 CTD 条目、早期阶段 AOP 注释、孤立的 ToxCast/Tox21 检测结果，且无跨来源佐证

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工作流概览

Chemical/Drug Query
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+-- PHASE 0: Disambiguation
|   Resolve name -> identifiers (ChEMBL, PubChem CID, SMILES)
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+-- PHASE 1: Adverse Outcome Pathway Mapping (AOPWiki)
|   List AOPs by keyword; retrieve key events, MIEs, and biological plausibility scores
|
+-- PHASE 2: Real-World Adverse Event Signals (FAERS)
|   Top reactions by drug; disproportionality (PRR); serious event filter
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+-- PHASE 3: FDA Label Safety Mining
|   Boxed warnings, contraindications, nonclinical toxicology, adverse reactions
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+-- PHASE 4: Toxicogenomics (CTD)
|   Chemical-gene interactions; chemical-disease associations
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+-- PHASE 4c: Quantitative Hazard & HTS Bioactivity (EPA CompTox)
|   Curated dose-based hazard values (ToxVal); ToxCast/Tox21 assay hit rates
|
+-- SYNTHESIS: Integrated Toxicology Report
    AOP-linked mechanism + FAERS signal + CTD gene targets + Risk classification

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阶段 0：消歧

目标：在查询任何数据库之前确定化合物身份。

工具：

• PubChem_get_CID_by_compound_name（name: str）— 获取 CID 和 SMILES
• ChEMBL_search_drugs（query: str）— 获取 ChEMBL ID 和最高研发阶段

记录：通用名、SMILES、PubChem CID、ChEMBL ID、药物类别。

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阶段 1：不良结局路径映射

目标：查找与该化学物质已知或疑似毒性机制相关的 AOP。

工具

AOPWiki_list_aops：

• 输入：keyword（str）— 例如器官（“liver”“kidney”）、效应（“apoptosis”“inflammation”）或靶点（“AhR”“PPARalpha”）
• 输出：AOP ID、标题和简短描述列表
• 用途：扫描并发现候选 AOP

AOPWiki_get_aop：

• 输入：aop_id（int）— 来自 list_aops 结果的 ID
• 输出：完整 AOP 详情，包括 MIE、关键事件（KE）、关键事件关系（KER）、生物学合理性和证据权重
• 用途：获取所选 AOP 的机制路径详情

工作流

1. 使用器官级关键词（例如“hepatotoxicity”“nephrotoxicity”）查询 AOPWiki_list_aops
2. 使用机制级关键词（例如“oxidative stress”“mitochondria”）再次查询
3. 根据标题相关性选择最相关的 3–5 个 AOP
4. 对每个选定的 AOP 调用 AOPWiki_get_aop
5. 提取：MIE（分子起始事件）、按顺序排列的关键事件、顶端不良结局、生物学合理性评分

决策逻辑

• 找到 AOP：提取完整路径；注明合理性级别（高/中/低）
• 未找到直接匹配的 AOP：尝试更宽泛的器官或机制术语；记录为“未直接映射到 AOP”
• 存在多个 AOP：全部报告；将共同的关键事件标记为高置信度机制

AOP 表格格式

AOP ID	标题	MIE	顶端结局	合理性
123	...	...	...	高

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阶段 2：真实世界不良事件信号（FAERS）

目标：使用统计信号指标量化观察到的不良事件。

工具

FAERS_count_reactions_by_drug_event：

• 输入：drug_name（str）、limit（int，默认值 50）
• 输出：不良反应及其计数排名
• 注意：参数为 drug_name，而不是 drug

FAERS_calculate_disproportionality：

• 输入：drug_name（str）、reaction_meddra_pt（str）
• 输出：PRR、ROR、IC 及置信区间

FAERS_filter_serious_events：

• 输入：drug_name（str）、serious_type（str：“death”“hospitalization”“life-threatening”）
• 输出：严重事件计数和病例详情

FAERS_stratify_by_demographics：

• 输入：drug_name（str）、reaction_meddra_pt（str）
• 输出：特定反应的年龄/性别分布

工作流

1. 通过 FAERS_count_reactions_by_drug_event 获取排名前 25 的反应
2. 筛选出与阶段 1 中 AOP 结局相符的器官系统类别
3. 通过 FAERS_calculate_disproportionality 计算排名前 10 的反应的 PRR
4. 检查 PRR 最高反应对应的严重事件（死亡、住院）

信号阈值

信号强度	PRR	病例数
强	> 3.0	>= 5
中等	2.0-3.0	>= 3
弱	1.5-2.0	>= 3
无	< 1.5	任意

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阶段 3：FDA 标签安全性挖掘

目标：从已批准药品的标签中提取监管安全性发现。

工具

• DailyMed_parse_adverse_reactions（drug_name: str）
• DailyMed_parse_contraindications（drug_name: str）
• DailyMed_parse_clinical_pharmacology（drug_name: str）
• DailyMed_parse_drug_interactions（drug_name: str）

注意：这些工具仅适用于 FDA 批准的药物。环境化学品没有标签数据——请明确说明。

工作流

1. 提取不良反应，并注明哪些与 FAERS 信号相符
2. 提取禁忌症（最高证据等级 [T1]）
3. 记录临床药理学部分中的药理机制

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第 4 阶段：毒理基因组学（CTD）

目标：映射化学物质-基因相互作用和化学物质-疾病关联。

工具

CTD_get_chemical_gene_interactions：

• 输入：input_terms（str）——化学物质名称或 MeSH ID
• 输出：带有相互作用类型（增加／降低表达）的基因靶点
• 用途：查找介导毒性的分子靶点

CTD_get_chemical_diseases：

• 输入：input_terms（str）——化学物质名称或 MeSH ID
• 输出：带有证据类型（整理／推断）的疾病关联
• 用途：查找下游疾病终点

工作流

1. 使用化合物名称查询 CTD；区分整理条目（置信度较高）与推断条目
2. 将基因靶点与第 1 阶段的 AOP 关键事件交叉比对
3. 记录哪些 CTD 疾病终点与 AOP 顶端结局相符

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第 4c 阶段：定量危害与 HTS 生物活性（EPA CompTox）

目标：获取整理过的、基于剂量的危害值和定量高通量筛选（HTS）生物活性数据——这类数值型、测定级证据是 AOPWiki（机制）和 FAERS（真实世界信号）所不提供的。

需要 EPA_COMPTOX_API_KEY（免费；发送邮件至 [email protected] 申请）。没有此密钥时，这些工具会从 tu list 中完全排除（与 Addgene／USPTO 的门控模式相同），而非直接报错——依赖此阶段前，请先检查这些工具是否存在。

工具

CompTox_search_chemical（word：str——名称、CASRN 或 InChIKey）：

• 输出：匹配的 dtxsid／dtxcid／casrn／preferredName 记录
• 用途：将化学物质身份解析为 DTXSID——这是调用所有其他 CompTox 工具所需的输入。完成第 0 阶段的 PubChem／ChEMBL 歧义消解后立即运行此工具；DTXSID 与 PubChem CID／ChEMBL ID 属于不同的标识符体系。

CompTox_get_hazard_data（dtxsid：str）：

• 输出：ToxVal 记录——起始点（NOAEL／LOAEL／BMDL）、致死效应水平（LD50／LC50）、参考剂量、暴露限值；每条记录均标注来源、物种和研究类型
• 用途：这是 AOPWiki 定性机制和 DailyMed 标签文本的定量剂量-反应对应数据——根据来源评定为 T1／T2（EPA IRIS／ECOTOX 等监管来源的优先级高于筛查级估算；请检查每条记录的 source 字段）

CompTox_get_bioactivity_summary（dtxsid：str）：

• 输出：汇总的 ToxCast／Tox21 命中计数（activeMc／totalMc、activeSc／totalSc）和细胞毒性突增点（cytotoxMedianUm）
• 用途：快速检查该化学物质在约 700 多项 HTS 测定中表现出的广泛作用性和细胞毒性，再决定是否值得逐项测定深入查询

CompTox_get_bioactivity_assays（dtxsid：str）：

• 输出：逐项测定的命中记录（aeid、hitCall、ac50）——显示该化学物质激活了哪些具体生物靶点／通路
• 用途：深入查看哪些测定终点（aeid）促成了汇总命中计数；若声称存在机制关联，则将具体 aeid 与第 1 阶段的 AOP 关键事件交叉比对——不要未经核查测定的实际靶点，就假定 HTS 命中意味着存在该 AOP 机制

工作流

1. 对化合物名称调用 CompTox_search_chemical，获取其 DTXSID
2. 调用 CompTox_get_hazard_data，获取经过整理的基于剂量的危害值；注意每条记录的来源和物种
3. 调用 CompTox_get_bioactivity_summary 获取 HTS 概览；如果 activeMc/totalMc 显示有显著活性，则深入调用 CompTox_get_bioactivity_assays
4. 将高命中率检测的靶标与阶段 1 的 AOP 关键事件和阶段 4 的 CTD 基因靶标交叉比对——三个独立来源（AOP 机制、CTD 基因相互作用、ToxCast 检测靶标）之间的趋同证据，远强于任何单一来源

决策逻辑

• 没有匹配的 DTXSID：该化合物可能不在 CompTox 数据范围内（新药或未注册混合物中很常见）——应记录为“CompTox 中无记录”，而不是将其视为零危害
• 有危害记录但无生物活性：该化学物质有传统毒理学研究数据，但尚未接受 ToxCast/Tox21 筛查——不要根据危害数据推断生物活性，反之亦然；两者测量的是不同方面
• 检测命中率高，但 cytotoxMedianUm 较低：大量“命中”可能只是反映了一般细胞毒性（细胞应激会触发许多无关检测），而非特定机制——检查命中的 aeid 是集中在某一条通路，还是分散在各处；并将细胞毒性爆发点较低列为降低孤立命中可信度的理由

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阶段 4b：毒素参考查询（T3DB）——上游当前故障，已验证

目标：通过 T3DB_search_toxins（query: str）和 T3DB_get_toxin（toxin_id: str，例如 T3D0001），将化学物质/毒素与 T3DB 整理的毒素概况（毒性机制、健康影响、暴露途径）进行交叉比对。

实时验证状态：这两个工具目前每次尝试都会因 HTTP 403 失败（已多次重试确认，搜索端点和通过已知 ID 直接调用 get_toxin 均如此）——t3db.ca 似乎完全阻止了底层请求模式，并非特定查询导致的暂时性服务中断。如果出现此 403，请勿编造毒素概况、作用机制或健康影响列表——应报告 T3DB 不可用，并改用 CTD（阶段 4）和 AOPWiki（阶段 1）进行机制毒理学查询；如果该化学物质同时也是 FDA 批准的药物，则可改用 DailyMed（阶段 3）。在假定此问题仍未修复之前，先通过一次低成本调用重新检查 T3DB 的实时状态——你阅读本文时，问题可能已经修复。

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综合：整合毒理学报告

结构：

# Toxicology Report: [Compound Name]
**Generated**: YYYY-MM-DD

## Executive Summary
Risk tier: CRITICAL / HIGH / MEDIUM / LOW / INSUFFICIENT DATA
Key finding summary (2-3 sentences)

## 1. Compound Identity
(disambiguation table)

## 2. Adverse Outcome Pathways [T3-T4]
(AOP table; pathway diagrams in text form)

## 3. Real-World Adverse Event Signals [T1-T2]
(FAERS top reactions + PRR table + serious events)

## 4. FDA Label Safety [T1]
(boxed warnings, contraindications, adverse reactions)

## 5. Toxicogenomics [T2-T4]
(CTD gene targets + disease associations)

## 6. Mechanistic Integration
(How AOP key events map to observed FAERS signals and CTD gene targets)

## 7. Risk Classification
(Final tier with rationale)

## Data Gaps & Limitations
(Missing data, confidence caveats)

风险分类

等级	标准
严重	FDA 黑框警告，或 FAERS PRR > 5 且有死亡病例，或有多项 T1 发现
高	FAERS PRR 3-5 且有严重事件，或 FDA 警告（非黑框），或高可信度 AOP
中	FAERS PRR 2-3，或 CTD 整理的关联，或中等可信度 AOP
低	所有信号均 < PRR 2；无监管警告；仅有低可信度 AOP
数据不足	返回的阶段中少于 3 个提供了可用数据

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回退链

主要工具	回退 1	回退 2
AOPWiki_list_aops	扩展关键词	按器官系统搜索
FAERS_count_reactions_by_drug_event	OpenFDA_search_drug_events	文献搜索
DailyMed_parse_adverse_reactions	OpenFDA_search_drug_events	FAERS 严重事件
CTD_get_chemical_diseases	CTD_get_chemical_gene_interactions	PubMed 搜索
CompTox_get_hazard_data	CTD_get_chemical_diseases	仅查询 AOPWiki 顶端结果

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工具参数参考（重要）

工具	错误	正确
FAERS_count_reactions_by_drug_event	drug	drug_name
AOPWiki_list_aops	query	keyword
CTD_get_chemical_gene_interactions	chemical	input_terms
CTD_get_chemical_diseases	chemical	input_terms

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局限性

• AOPWiki：AOP 仍在开发中；许多 AOP 的可信度评分较低
• FAERS：观察性数据；存在适应证混杂和漏报偏差
• CTD：推断出的关联假阳性率较高
• T3DB：截至本文撰写时，已确认两种工具均返回 HTTP 403（这是上游请求拦截，并非单次查询问题）——在重新在线验证之前，请将其视为不可用
• EPA CompTox：需要免费的 API 密钥（EPA_COMPTOX_API_KEY，通过 [email protected] 申请）——已根据在线生产环境 OpenAPI 规范验证架构，但由于此环境没有可用的真实密钥，尚未对完整响应结构进行端到端在线测试；DTXSID 覆盖的化学物质偏向与美国监管和环境相关的物质，较新的药物或纯研究性药物的数据可能较少
• DailyMed：仅涵盖 FDA 批准的药物；不涵盖环境化学品
• 环境化学品：目前主要可用的是阶段 1（AOP）和阶段 4（CTD）数据
• 食品添加剂／成分身份：此技能用于在你已知化学物质是什么之后评估其毒性；它不会查询哪些食品／产品实际含有某种添加剂或过敏原，也不会查询产品的营养成分／配料标签——如需查询，请先使用 tooluniverse-nutrition-food-composition（USDA FoodData Central、Open Food Facts），然后在此处提供该添加剂的身份信息以评估危害

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参考资料

• AOPWiki：https://aopwiki.org
• FAERS：https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers
• CTD：http://ctdbase.org
• DailyMed：https://dailymed.nlm.nih.gov
• OpenFDA：https://open.fda.gov
• EPA CompTox：https://comptox.epa.gov/dashboard/（API 文档：https://comptox.epa.gov/ctx-api/docs/）